胆汁酸或为阿尔茨海默病新生物标志物
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，构成老年痴呆症的主要原因。《2018年世界阿尔茨海默病报告》显示，全球约有4680万名AD患者，预计每20年患病人数将翻一倍，到2030年将达到7470万人。我国AD患者已超过千万，居世界首位。
由于AD的发病机制尚无定论，目前临床上缺乏有效治疗手段，患者人群巨大，已经成为社会负担最重的疾病之一。研究显示，AD的轻度认知障碍（MCI）在65岁以上人群中患病率为10%至20%，向AD转化的累积概率为33%。因此，对于AD以及AD前期的MCI的早期诊断和及时干预，将把防治AD疾病的关口前移，可望有效延缓AD疾病的进展，降低家庭的负担，对于整个社会和医学发展都有意义。
最新的AD假说提示病毒和细菌会促进疾病的发生。大脑和肠道之间双向生化信号传导对各种神经退行性疾病和精神疾病具有一定作用，如几种AD动物模型研究显示肠道细菌可能在β-淀粉样蛋白病理过程中起作用。研究显示肠道菌群的紊乱会促进AD的发生。
肝脏胆固醇代谢被认为在AD中起关键性作用，并且胆固醇代谢相关基因(e.g., BIN1, CLU,PICALM, ABCA7, ABCG1, 以及SORL1）也是全基因组关联研究鉴定的最佳AD易感基因位点。肝脏胆固醇通过胆汁酸（BA）的产生而被清除，肝脏合成的初级胆汁酸包括胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）以及CA、CDCA与甘氨酸（glyco）、牛磺酸(tauro-)结合形成的GCA、GCDCA、TCA和TCDCA。在食物的刺激下，从胆囊分泌到小肠的初级胆汁酸参与脂肪、维生素类营养食物的消化和吸收，同时在小肠肠道细菌的作用下发生去结合、去羟基、氧化还原等多步代谢反应，生成去氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）等次级胆汁酸。另一方面，一些疏水性胆汁酸，如DCA等对细菌的生长也产生直接的抑制作用，对肠道菌群的结构组成发挥重要的调节作用。除了胆固醇清除作用之外，胆汁酸还具有一系列重要的信号因子及代谢调节因子的作用，参与能量代谢和炎症反应，并与肠道菌相互作用影响消化道疾病的发生和发展。
夏威夷大学癌症中心贾伟教授和绘云生物谢国祥博士参与了杜克大学医学中心Rima Kaddurah-Daouk教授组织的一个涉及大规模AD患者队列的研究，双方合作测定了1464例（认知正常370例，早期轻微认知障碍284例，晚期轻微认知障碍505例以及AD病人305例）的胆汁酸谱，系统观察了AD发生发展过程中胆汁酸谱的变化规律，相关研究结果以两篇Featured Article文章，发表于《Alzheimer’s &Dementia》。
本研究对临床队列样本进行了胆汁酸绝对定量分析，首先确定在轻度认知障碍（mild cognitiveimpairment，MCI）和AD患者中胆汁酸谱是否存在改变，且这种变化与认知能力下降是否相关，对BAs与ATN (β-淀粉样蛋白，tau蛋白，神经退化)三种生物标志物相关性进行分析；其次利用BA比例来确定肝脏和肠道微生物组中可能发生的菌群种类和酶活性改变导致的BA谱改变；通过研究AD免疫相关的全基因组差异基因是否与差异性BA标志物相关。
一、AD患者血清胆汁酸谱变化
AD组与正常组进行胆汁酸谱分析，发现初级胆汁酸CA出现显著性降低，而菌群相关的次级胆汁酸DCA以及结合型胆汁酸GDCA、 TDCA、GLCA出现显著升高。采用胆汁酸比值可以反映肝脏、肠道菌群相关酶活性，CA/CDCA可以反映肝脏胆汁酸经典代谢途径和替代代谢途径的变化，次级胆汁酸/初级胆汁酸（DCA/CA，GLCA/CDCA，TLCA/CDCA可以反映出肠道菌群酶的变化，GDCA/DCA 和TDCA/DCA可以反映次级胆汁酸的变化源自相关酶与牛磺酸、甘氨酸结合的差异。AD患者中CA/CDCA没有出现显著性变化，而DCA/CA比值与AD的确诊存在显著相关。此外，GDCA/CA，DCA/CA，GLCA/CDCA与AD疾病程度评估量表（ADAS-Cog13）存在显著相关。对这些比值进行分析，我们观察到次级胆汁酸/初级胆汁酸越高，认知表现越差。此外，MCI进展到AD患者中，CA水平下降，而GDCA/CA、TDCA/CA水平均上升，它们可能构成判别和评价MCI进展的标志物群。
二、胆汁酸谱与现有AD标志物相关分析
脑脊液(CSF)中tau蛋白及β-淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)作为目前AD辅助诊断生物学标志，该研究分析了胆汁酸谱与tau蛋白及β-淀粉样蛋白1-42之间的关系。基于FDR的多重比较校正后，GDCA/CA，TDCA/CA，以及GLCA/CDCA三个胆汁酸比值与CSF的 Aβ 1-42存在显著负相关； 而结合型初级胆汁酸GCDCA、菌群产生的结合型次级胆汁酸GLCA和TLCA与磷酸化tau蛋白（CSF p-tau）呈现正相关。神经变性或神经损伤方面，结合磁共振成像相关分析结果显示，初级胆汁酸CA水平降低与海马萎缩显著相关，两种结合型胆汁酸GCDCA 和TMCA(a+b)和五种菌群产生的结合型次级胆汁酸(GDCA，GLCA，GUDCA，TDCA，和TLCA)水平升高与海马萎缩相关。此外还发现了6种胆汁酸比值（DCA/CA，GDCA/CA，TDCA/CA，GDCA/DCA，GLCA/CDCA，和TLCA/CDCA）与海马萎缩存在相关。通过与三种AD标志物与胆汁酸相关分析，共筛选出6种胆汁酸及比值（GCDCA、GLCA、TLCA、GDCA/CA、GLCA/CDCA、以及TDCA/CA）与AD发生和发展有显著相关性。氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（FDG PET）相关分析显示GLCA、GLCA/CDCA水平升高与脑双侧颞叶和顶叶葡萄糖代谢降低相关，TLCA水平降低与左颞叶葡萄糖代谢升高相关，GDCA/CA、TDCA:CA水平升高与脑葡萄糖代谢降低相关，特别是双边额，顶叶和颞叶。此外， GCDCA，GLCA和TLCA水平升高与CSF t-tau蛋白水平升高存在相关。
三、免疫功能相关风险基因位点与胆汁酸水平
AD患者胆汁酸谱变化尤其是次级胆汁酸相对于初级胆汁酸的升高表明AD的发病与肠道菌群有关。对AD免疫相关基因位点与胆汁酸进行相关分析，发现经典胆汁酸代谢通路中的胆汁酸包括CA、DCA、GDCA、TDCA以及DCA/CA比例与9个免疫相关基因位点相关，其中 rs616338 (ABI3) 和rs190982 (MEF2C) 与DCA/CA存在显著相关性，而rs11771145 (EPHA1)和DCA、TDCA存在显著相关性。
小结
该研究为观察性研究，具有一些局限性因素。首先饮食、生活方式等因素可以引起肠道菌群变化，这些因素对AD的发展是否相关还不清楚，而研究中观察到的差异性胆汁酸表达水平是原因还是结果也需要进一步明确。其次，需要系统分析正常人群因为衰老而发生的胆汁酸变化信息，从而构建老年人群胆汁酸代谢的基线水平。此外，队列研究中没有收集粪便样本从而导致没有肠道菌群检测分析数据，该方面的工作需要在未来的工作中进一步得到完善和验证。总之，关于胆汁酸的重要发现还需要更多的样本和临床转化研究进行验证和深入分析，以进一步明确胆汁酸代谢与AD的机制性关系以及胆汁酸变化在AD的发生和发展过程中的早期诊断和预警作用。
文献来源
1. Altered bile acid profile associates with cognitive impairment in Alzheimer’s disease—An emerging role for gut microbiome. Alzheimer’s & Dementia. 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.217.
2．Altered bile acid profile in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Relationship to neuroimaging and CSF biomarkers. Alzheimer’s & Dementia. 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.08.012.
Articles you may be interested in
为什么茯苓能成为药材界降糖降脂“能手”？
自古以来，对茯苓的记载可以说是“史不绝书”，并总是和“神药”、“长生”等有超能力色彩的词汇关联在一起。 那么，茯苓究竟有哪些妙处，让它被称为“四时神药”？现在一起解锁茯苓在改善肠道环境、调节糖脂代谢方面的作用。 茯苓，又称云苓、松苓，多寄生在松树根上，其药用部位是茯苓菌核，味甘、淡、性平，《神农本草经》称其“主胸隔逆气，利小便，久服安魂补神，不饥延年”，具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神的功效。 作为传统中药，茯苓也是卫健委公布的药食同源的原料之一，主要成分包括茯苓多糖、木聚糖、酸性多糖、甘露聚糖、茯苓酸等，其中茯苓多糖是最主要的生物活性成分，也是茯苓发挥药理作用的主要活性成分。 多糖是一类能促进或加强机体健康，控制细胞分化，调节细胞生长衰老的非特异性广谱免疫调节剂。目前，有许多食药用真菌多糖，如茯苓多糖、灵芝多糖、黑木耳多糖等被广泛研究，并且展示了不同的生物活性。 代药理学研究表明，茯苓多糖具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎症、降血糖、降胆固醇，降血脂等多种生物活性，它们通过免疫调节作用抑制肿瘤或癌细胞的生长，并且对正常细胞无毒副作用。 茯苓多糖有助于降低血糖 国内关于茯苓多糖的研究中，采用高糖高脂饲料和小剂量链脲佐菌素的方式诱导构建 NIDDM（Ⅱ型糖尿病） 小鼠模型，并分组灌胃不同剂量的茯苓多糖和罗格列酮，发现灌胃28天，茯苓多糖能有效降低NIDDM小鼠血糖，且高剂量灌胃效果较佳，接近罗格列酮的降糖效果。 此实验还观察到茯苓多糖对小鼠耐糖量有一定的影响：没有灌胃茯苓多糖和罗格列酮的小鼠组，血糖水平在给予葡萄糖后30分钟达到高峰，尽管此后开始持续下降，但是120分钟后仍处于较高水平。 灌胃了不同剂量的茯苓多糖的小鼠，血糖水平在30、60、90和120分钟的时间段的血糖水平明显降低，表明茯苓多糖能控制NIDDM小鼠血糖接近正常水平，改善糖耐量的异常。 另外，小鼠灌胃茯苓多糖28天后，血清胰高血糖素水平相比糖尿病模型对照组明显降低。相关研究发现，血清胰高血糖素的升高能引发高血糖、高胰岛素血症，而茯苓多糖可调节血清胰高血糖素，从而改善NIDDM小鼠的胰岛素抵抗状态，降低高胰岛素血症。 茯苓多糖改善脂质代谢紊乱 NIDDM患者通常伴随着脂代谢异常，主要原因是糖代谢紊乱导致糖异生增加，脂肪和蛋白质大量分解，摄取及转运脂质的能力降低，而脂代谢紊乱又使得外周组织和肝脏对胰岛素敏感性下降。 在NIDDM小鼠实验中，相比糖尿病模型组，小鼠灌胃茯苓多糖28天后血清TC（血清总胆固醇）、TG（血清甘油三酯）和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平显著降低，HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平显著升高，表明茯苓多糖能一定程度上改善NIDDM小鼠脂代谢紊乱情况，降低血脂水平，从而又对血糖产生调节作用。 茯苓多糖对肠道的影响 一项发表在中国天然药物杂志（英文版）的研究显示，茯苓多糖可以通过调节肠道菌群而改善糖脂代谢。 在 ob/ob小鼠（肥胖症小鼠）口服茯苓多糖实验中，小鼠糖脂代谢有显著改善，肝脂肪变性状况减轻。 摄入茯苓多糖后，肥胖小鼠盲肠中产丁酸盐的毛螺菌属、梭菌属丰度增加，肠道中丁酸盐含量增加，改善了肠粘膜完整性，并通过激活PPAR-γ通路增加脂肪酸的β-氧化、降低硝酸盐的产生。 另外，粪菌移植实验证明，肠道菌群介导了茯苓多糖的促健康作用。 茯苓多糖作用于肠道微生物，对酒精性脂肪肝也有一定的改善。在Gut Microbes发表的一项研究显示，酒精性脂肪肝模型小鼠肠道真菌Meyerozyma guilliermondii过度增殖，而该真菌可增加肝脏内的前列腺素E2水平，从而加剧酒精性脂肪肝。 小鼠口服茯苓多糖后，肝脏炎症损伤和脂肪积累得到减轻，其背后机制是茯苓多糖通过激活肠上皮细胞PPAR-γ信号通路，缓解炎症，促进低氧状态，从而抑制酒精引起的真菌和变形菌的过度生长，显著提高厚壁菌与变形菌的比例，增加毛螺菌科丰度，缓解肠道菌群失调。 小结 ■ 茯苓多糖可减轻肠道屏障功能损伤和肠道炎症反应； ■ 茯苓多糖可调节肠道黏膜免疫系统； ■ 茯苓多糖调节肠道菌群，改善肠道微生态结构，对部分代谢性疾病有改善作用。 参考文献 [1] 黄聪亮, 郑佳俐, 李凤林,等. 茯苓多糖对Ⅱ型糖尿病小鼠降糖作用研究[J]. 食品研究与开发, 2016, 37(4):21-25. [2] Sun S S , Wang K , Ke M A , et al. An insoluble polysaccharide from the sclerotium of Poria cocos improves hyperglycemia, hyperlipidemia and hepatic steatosis in ob/ob mice via modulation of gut microbiota[J]. 中国天然药物(英文版), 2019. [3] Sun S , Wang K , Sun L , et al. Therapeutic manipulation of gut microbiota by polysaccharides of Wolfiporia cocos reveals the contribution of the gut fungi-induced PGE 2 to alcoholic hepatic steatosis[J]. Gut Microbes, 2020, 12(1):1830693.
不必谈“脂”色变 有种脂肪可抗击肥胖和调节血糖
说到身材管理，减脂塑形是大热词。然而许多研究发现，成年人体内含量很少的棕色脂肪可以帮助我们减肥，还对控制血糖有益。 白色脂肪与棕色脂肪 人体的脂肪可分为白色脂肪和棕色脂肪，虽然都是脂肪，但两者的外表、结构以及功能都不相同。 多项研究显示，脂肪组织不仅是能量储存器官 ,还是分泌一些激素和细胞因子，参与能量代谢以及影响心血管疾病、糖尿病等发生发展的内分泌器官。 让人发胖的白色脂肪需要警惕 人体内脂肪大多是白色脂肪，能将长期不运动或进食过多而消耗不完的糖类、脂类等转化为甘油三酯储存在其细胞的脂滴里，白色脂肪越多，身材越显得臃肿。 除了储存能量，白色脂肪还能维持我们正常体温，并分泌调节食欲控制体重的瘦素，增强食欲、升高血糖的白脂素（与肥胖和糖尿病密切相关）等激素。 白色脂肪（橙色部分）在人体内的分布 图片源于维基百科 白色脂肪主要分布在皮下和内脏周围，又可分为皮下白色脂肪、内脏白色脂肪。 其中，内脏白色脂肪释放出的化学物质会引起胰岛素抵抗和慢性炎症，增加心血管疾病和糖尿病等多种疾病的发病风险，尤其需要警惕。 棕色脂肪有助减肥和血糖平衡 不同于白色脂肪储存能量，棕色脂肪主要功能是消耗能量产热，在全身的能量代谢调控中起着重要的作用。在棕色脂肪细胞内含有大量的线粒体，能促进脂肪分解和消耗葡萄糖等能量，为身体增暖驱寒。 德克萨斯大学医学院的研究表明：激活棕色脂肪可以提高15％的新陈代谢，这意味着一个成年人即使一动不动，一天都可以多燃烧300卡路里热量，简直是“躺赢”式减肥。 激活棕色脂肪不仅有利于减肥，还可促进脂联素、鸢尾素等激素的分泌，从而降低炎症水平，提高胰岛素敏感度，稳定血糖，预防和改善糖尿病，被视为治疗肥胖症和二型糖尿病的可行方法。 如何激活棕色脂肪？ 棕色脂肪含量在人的生长发育过程中不断变化，婴幼儿时期占比更高，年龄越大、体型越胖的人体内棕色脂肪越少。 据哈佛大学医学院专家 Aaron Cypess估计，一名67.5公斤重的成年人可能含有9.9-13.5公斤的脂肪，而他体内的棕色脂肪含量可能仅有56-84克。 虽然量少但威力大，不到100克的棕色脂肪如果能被完全激活，一天内可以多燃烧300-500卡路里热量。 那怎么才能激活棕色脂肪，帮助我们燃烧白色脂肪消耗过剩能量呢？ 降温 由于棕色脂肪主要功能是产热，在寒冷环境下，棕色脂肪会因人体感觉寒冷需要热量而被激活。 运动 有研究显示，运动可以促进“白色脂肪棕色化”，同时增强棕色脂肪细胞中与产热相关的物质UCP1的活性，从而达到激活棕色脂肪的目的。 调整饮食 过多的胰岛素分泌会阻碍白色脂肪棕色化，因此要避免过多碳水化合物的摄入以减少胰岛素分泌。 绘云生物研究团队在动物实验中发现，高脂饲养小鼠喝茶褐素水后，肠道菌群中一些有益细菌的含量大大增加，非12-羟基胆汁酸的水平也随之增加，加强了棕色脂肪表达和白色脂肪减少基因的表达。 另外，苦味苷（橄榄叶的主要成分）、咖啡因等也有提高棕色脂肪细胞活性的作用。而大豆食品、肉类、鱼类、甲壳类所含的精氨酸有减少人体内白色脂肪细胞、增加棕色脂肪细胞的作用。 良好睡眠 在一项大鼠实验中发现，睡眠充足可以激发分泌更多的褪黑素，而具有较高褪黑素的大鼠，拥有更多的棕色脂肪。 天泊宁茯苓普洱茶 绘云生物旗下绘云医药经过科学研究和实验，研发出一款将普洱茶提取物茶褐素、茯苓提取物茯苓多糖以科学配比调制而成的天然饮品——天泊宁茯苓普洱茶粉固体饮料，长期饮用有助于激活棕色脂肪，抗击肥胖，更好管理身材。
