科研新突破：肠道菌及其代谢物有助缓解抑郁症！
随着现代社会节奏的加快，抑郁症已成为全球范围内日益突出的公共卫生问题。根据世界卫生组织数据显示，2023年全球抑郁症患者数量已超过3亿。然而，抑郁症的病因复杂、致病机制未明确，当前有效治疗的药物稀少，抑郁症成为急待破解的“世纪医学难题”。
面对抑郁症治疗上的困境，绘云生物创始人贾伟教授带领研究团队开展了一系列研究来探索新的治疗策略，最近，在与上海交通大学医学院附属第六人民医院郑晓皎教授、复旦大学生命科学学院刘铁民教授等国内外多科研团队的合作研究中，取得了重要突破：肠道菌群代谢物——高香草酸保护神经突触完整性并有效缓解抑郁症，为抑郁症治疗提供全新视野，此研究成果已发表于Cell Metabolism。
国际知名代谢组学专家
再有重大医学发现
贾伟教授是国际知名的代谢组学专家、转化医学专家，也是国内首位代谢组学领域的欧洲科学院院士。早在2008年，他在权威国际期刊Nature Reviews Drug Discovery上发表了前瞻性观点，提出肠道微生物将成为未来药物治疗的新靶点，随后在深耕肠道微生物与代谢健康研究领域的二十多年里，针对宿主与菌群共代谢对疾病发展的作用研究方面，做出了众多突破性成果，包括揭示猪胆酸在治疗2型糖尿病的显著效果、猪胆酸通过肠-肝轴治疗非酒精性脂肪肝的新机制等。
猪胆酸调节血糖稳态的研究（左）
猪去氧胆酸改善非酒精性脂肪肝的研究（右）
而肠道微生物对大脑的影响也是贾伟教授与其团队研究的重点方向之一。过往数年间，贾伟教授带领科研团队不断探索研究肠-脑轴的对话机制，针对肠道微生物直接或间接途径调控大脑功能，探寻其作用和如何影响抑郁症等神经精神疾病的发生发展。
今次，贾伟教授在合作研究中首次发现了高香草酸及肠道长双歧杆菌（B. longum）、肠道罗斯氏菌（R. intestinalis）对于缓解抑郁症的重要效果，为抑郁症的新药研发带来全新视野，是又一世界级重要科研突破。
首发抑郁症临床队列研究
“变废为宝”的高香草酸
高香草酸过往被认为是神经递质多巴胺的终末代谢产物，被尿液排出体外，这次研究发现却将高香草酸“变废为宝”，意外发现了其对抗抑郁症的极大价值。
研究首先对469例临床首发抑郁症（262例）和健康对照（207例）人群，采用团队自研的全定量代谢芯片技术进行代谢检测和宏基因组测序，锁定到了一种关键代谢物——高香草酸，以及特定肠道菌种R. intestinalis、B. longum在抑郁中显著降低。
高香草酸及特定肠道细菌的临床发现
通过小鼠灌菌实验和细菌体外代谢实验，发现B. longum能够以酪氨酸为底物，直接代谢生成高香草酸，而R. intestinalis能够提高小鼠肠道内B. longum的丰度来间接促进高香草酸的生成。
肠道微生物是高香草酸的重要生产源
研究人员又构建了慢性不可预测性温和应激（CUMS）和皮质酮（CORT）诱导的两种小鼠抑郁模型，验证临床发现，即高香草酸以及相关的两种细菌均显著降低。用代谢物高香草酸、细菌B. longum和R. intestinalis，分别在CUMS和CORT两种抑郁小鼠模型上进行干预，通过行为学等实验，证实了高香草酸、B. longum、R. intestinalis均能够有效缓解小鼠抑郁症状。
高香草酸及两种细菌分别干预两种小鼠抑郁模型
为了探究高香草酸的抗抑郁机制，研究人员聚焦并发现CUMS和CORT两种抑郁模型小鼠海马区神经突触受损，并伴随着突触前膜蛋白（Synapsin1, SYN1）表达量的显著降低，而在回补高香草酸及其来源菌的抑郁小鼠脑内，SYN1蛋白表达量得到了显著回调且神经突触的损伤得到了有效改善。进一步探索发现，高香草酸能够显著抑制海马神经元突触在应激状态下出现的过度自噬，尤其是高香草酸能够显著抑制自噬标志性蛋白LC3和SQSTM1/p62的过度降解，并有效减少自噬体的形成和降解，最终保护受损的神经元，改善抑郁。
高香草酸及其来源菌抑制自噬性死亡
从而保护受损的海马神经元
大数据助力现代医学转化
全新视野对抗抑郁
本次科研发现的重要突破在于首次证实高香草酸以及两种肠道菌具有很好的抗抑郁功效，并揭示了它们的分子药理机制，为未来开发新一代辅助治疗抑郁症的益生菌或益生元提供了科学依据。
贾伟教授表示：“此次研究发现是科研团队多年在肠道代谢物与大脑神经功能机制调节方面科学探索取得的一项标志性成果，也是对早前肠-脑轴科学发现的全新推进。我和团队深受鼓舞，希望此次发现会为抑郁症患者的灰暗世界带来一些光明。抑郁人士可以透过日常补充膳食纤维（坚果、可可粉等）增加高香草酸，也可以透过益生菌‘鸡尾酒’疗法补充长双歧杆菌（B. longum）和肠道罗斯氏菌（R. intestinalis）。”
贾伟教授曾担任美国北卡罗莱纳大学生物医学转化研究中心主任、美国夏威夷大学癌症研究中心副主任，过去十年间，他还与美国、德国、荷兰的多间大学的科研团队合作，基于大规模中心对列研究，揭示了肠道菌群、胆汁酸代谢对阿兹海默症的影响。他创建了全球首个临床表型组学数据库，其与团队自主研发的全定量代谢芯片等检测技术走在现代生物技术的前沿，并善于运用现代生物技术进行创新体外诊断产品和药物的研发，例如带领绘云生物研发出“心郁安”抑郁症风险评估试剂盒、阿尔茨海默病风险评估试剂盒等。
因其在神经医学领域突出的学术贡献，贾伟教授2023年获选欧洲科学院生理学与神经科学学部院士；2020年-2023年连续四年荣登“中国高被引学者”榜单，并为斯坦福大学统计的全球2%顶尖科学家。
本次科研成果除了在学术圈引起“巨浪”，还获得新华社、央视网、人民网、中国日报、中国新闻网、香港文汇报、齐鲁网、香港新闻网、香港商报、新浪新闻、点新闻等多家媒体的报道，在医疗、健康等社会民生领域产生重要影响。
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